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【抗血管生成药作用机制】
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【作为与肿瘤新生血管这一特征密不可分的抗血管生成药物，在肿瘤治疗中已经占据重要的一席之地。但抗血管生成药物包括大分子单克隆抗体、小分子TKI、重组人血管内皮抑制素三大类，作用位点又极其不同，所主推的机制也略有差异。本文期望在喧嚣热闹的背后寻求免疫与抗血管之间不容易被颠覆的协同机制。】
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1、康方生物丨PD-1/VEGF双抗丨机制
展开剩余89%2、频繁失败的“可乐组合”
3、免疫联合抗血管丨协同作用双刃剑
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【康方生物丨PD-1/VEGF双抗丨机制】
近日，康方生物在国际知名学术期刊 iScience 上重磅发表了关于其自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西(Ivonescimab，AK112)的作用机制研究论文，系统揭示了依沃西的独特双靶点高效协同作用机制，展示了其在疗效和安全性方面的卓越表现。
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依沃西单抗可协同结合PD-1和VEGF，形成一个稳定的“簇”复合物
重点强调了依沃西单抗在体内和VEGF-A二聚体相结合后会形成潜在的“菊花链式串联”，结合PD-1端的作用，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥。同时，更具有肿瘤富集作用。这一点是其相较于抗PD-1单抗联合抗血管生成药的最大机制差异，也可能是其在众多实体瘤中展示出不俗疗效的重要原因所在。也期望依沃西单抗在其他免疫联合抗血管已经证明有效的瘤种中取得新突破。
作为全球首款PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗已经开展了17个适应症相关的26项以上的临床研究。相比而言，作为免疫联合抗血管组合疗法的“可乐组合”，失败的研究却较多。双抗与组合疗法，机制上的差异性又有哪些呢？
频繁失败的“可乐组合”
“可乐组合”在多项研究中未能达到主要终点，尤其是在OS方面，显示出其在多种癌症类型中的局限性。
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LEAP-001研究：评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效，未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。
LEAP-002研究：探索帕博利珠单抗+仑伐替尼用于晚期一线肝细胞癌（HCC）的疗效，主要终点OS和PFS均未达到预设的统计学终点。
LEAP-003研究：一线治疗黑色素瘤的研究，未达到OS主要终点。
LEAP-006研究：评估帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗对比帕博利珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，未达到OS和PFS双主要终点。
LEAP-007研究：一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究，OS结果为阴性。
LEAP-008研究：评估帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗对比帕博利珠单抗+化疗在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，未达到OS和PFS双主要终点。
LEAP-010研究：一线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的研究，未显示出OS的改善。
LEAP-011研究：一线治疗不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌（UC）患者的研究，未显著提高PFS和OS。
LEAP-015研究：评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼及化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃食管腺癌患者的一线治疗，未达到OS主要终点。
LEAP-017研究：既往接受过治疗的pMMR或非MSI-H结直肠癌患者的研究，未达到OS主要终点。
LEAP-015研究：默沙东与卫材公司于2025年1月24日公布了3期LEAP-015试验的最新进展。尽管在PFS和ORR方面取得积极结果，但最终分析显示，该联合方案未能达到OS的主要终点，即未能显著改善患者的总生存期 。
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值得一提的是，康方生物自主研发的依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）却在全球引起关注，依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究数据在2024 WCLC上公布，mPFS 11.14个月vs 5.82个月，疗效显著。与此同时，依沃西单药或联合方案用于围手术期治疗可切除非小细胞肺癌的II期研究（AK112-205）的研究结果也在2024 WCLC会议现场以口头报告的形式发布：截至2024年2月，共入组60例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中临床分期III期占比为78.3%，N+受试者占比90%（N2占比70%）。该研究中，共49例完成了手术（均为R0切除）。
依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）单药对比K药，无论是晚期还是围手术期NSCLC，效果提升显著。同样的免疫联合抗血管的机制，为何帕博利珠单抗联合仑伐替尼频频失利，与抗血管选择贝伐珠单抗这种大分子药物和仑伐替尼这种小分子TKI，抗血管的作用位点和机制等，是否密切相关呢？
免疫联合抗血管丨协同作用双刃剑
抗血管生成药物的作用机制
抗血管生成药物的主要作用机制包括：①促进抗原呈递，激活在肿瘤免疫应答过程；②促进淋巴细胞浸润和迁徙；③ 逆转VEGF导致的免疫抑制；④促使肿瘤血管系统正常化；⑤促进T细胞、免疫效应分子的活性；⑥增强治疗药物输送的机制等。
免疫检查点抑制剂的作用机制
主要机制包括：①激活效应T细胞；②上调IFN-γ的分泌，减少VEGF的数量；③升高肿瘤浸润淋巴细胞密度（CD4+和CD8+细胞毒性T细胞）。
抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合
针对免疫和抗血管上述提到的作用机制，协同增效的主流假说认为：在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用。肿瘤血管正常化可以促进免疫细胞的聚集以及增强免疫功能，而免疫细胞的激活又能反过来促进血管正常化，两者联合理论上能够形成正反馈循环。但“可乐组合”的接连失利带来了很多挑战和启发，首要一点就是当前的肿瘤患者的临床试验的金标准还是OS，近年来随着肿瘤免疫治疗时代的开启和资本的助推，很多试验基于II期ORR获益的单臂研究即可获批适应症，但是多项上市后的III期确证研究纷纷失败，客观反应了当下研究的盲目。其次，在ORR提高方面显著优势的“可乐组合”，III期试验OS多为阴性结果，对于正在进行中的其他各项免疫药物为基石的试验都提出了新的挑战，即短期的缩瘤不一定能够带来患者的长期生存获益。
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抗血管生成药物与ICI组合在不同癌症中的总生存期改善a.
假设的Kaplan-Meier总生存期（OS）曲线在不同癌症类型的III期临床试验中，根据它们对抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。b. 在对两类治疗药物都敏感的癌症类型中，如肾细胞癌（RCC）或肝细胞癌（HCC）（如图中所示的IMbrave150试验145），这种组合可能比单一药物治疗提供更多的益处。在这种情况下，添加一种新的药物，如第二种ICI或其他新型免疫疗法，可能会导致更高的反应率和延长的生存期（如图a中的紫色线条所示）。c. 在对ICI或抗血管生成药物反应较差的癌症中，组合治疗只提供了最小的额外效果。对ICI的不良反应包括内在抗性，如在卵巢癌（IMagyn050试验121，如图中所示）和结直肠癌患者中描述的，以及在对ICI初次反应后获得的抗性。黑色素瘤是对抗血管生成药物反应较差的癌症类型的一个例子。
这一点，在2024年ASCO大会上表现尤为明显，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展（HARMONi-A）的随机、双盲、多中心、3期试验研究结果公布，依沃西单抗加化疗组的PFS显著改善（HR 0.46 [0.34, 0.62]，P < 0.0001）。IRRC评估的中位PFS（95%CI），依沃西单抗组为7.06个月（5.85, 8.74），化疗组为4.80个月（4.21, 5.55）。却迎来股价大跌，凸显出当下投资者对于PFS和OS之间相关性的重新审视，任何一点的风吹草动，都有可能带来踩踏行情。
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抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）组合的利弊平衡
综上所述，免疫联合抗血管，ORR和PFS方面，可能足够有优势，但如何转化为OS这种长生存获益，机制的研究就显得尤为重要。其实，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用可能对肿瘤免疫产生有益和有害的双重效应。有益效应主要涉及免疫刺激性血管调节作用，这些作用促进肿瘤血管正常化和免疫刺激性肿瘤微环境（TME）的形成，从而促进抗肿瘤免疫。有害效应包括过度修剪（overpruning）肿瘤血管，导致TME中更加缺氧和进一步的免疫抑制，以及导致药物生物分布减少，这可能会促进肿瘤生长和/或转移。由此，免疫联合抗血管成功与否的关键就是如何有效的实现有害和有益反应的平衡。
发布于：山东省